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La historia comienza el 29 de septiembre de 1998, dos meses después de los acontecimientos de la mansión Spencer en el Resident Evil original. Los zombis han invadido todo Raccoon City, pues el T-Virus ha sido liberado en el sistema de alcantarillas y transportado por las ratas, que lo propagan a toda la población humana. Mientras que el brote comienza, dos figuras aparecen en Raccoon City: Leon S. Kennedy, un oficial de policía novato en su primer día, y Claire Redfield, una estudiante universitaria que busca a su hermano, Chris, de la unidad S.T.A.R.S.. Leon y Claire, después de sufrir un accidente, se ven obligados a seguir distintos caminos con el mismo objetivo: luchar a su manera a través de las hordas de zombis y escapar de la ciudad con vida. Pero hay una criatura mucho más poderosa que un zombi normal acechando en las sombras, denominado Mr. X, un BOW (Biological Organic Weapon) de la Corporación Umbrella lanzada desde un helicóptero hacia la jefatura de policía con el objetivo de sacar una muestra de el G-Virus desarrollado por el doctor William Birkin. La historia se puede desarrollar de 4 maneras distintas al entrelazarse los lados A y B de ambos personajes, Claire y Leon, en las partes finales y secuencias más sustanciosas. Solo en los lados B de ambos personajes se puede luchar contra el BOW y se puede ver uno de los finales «reales» (cabe destacar que, según el libro publicado oficialmente por Capcom, Resident Evil Archives, se toman explícitamente como historias reales el lado B de Leon y el lado A de Claire). También se puede encontrar un laboratorio de Umbrella, por el que también pasa Rebecca Chambers en Resident Evil 0. Los personajes secundarios incluyen al Dr. William Birkin, el científico responsable de crear y propagar el virus; el jefe de policía Brian Irons, operador interior de Umbrella; una mujer de rasgos orientales llamada Ada Wong, que proclama estar buscando a su científico novio, John (después se supo que trabajaba para Albert Wesker y su misión era recoger una muestra del G-Virus); la hija de William, Sherry Birkin; la madre de Sherry, Annette Birkin; y Ben Bertolucci, reportero del periódico local. Hay un personaje llamado Hunk (cuyo alias es Mr. Death).