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Tras el incidente de Zanzibar Solid Snake se retiró del servicio activo, y años más tarde es requerido para realizar una nueva misión: infiltrarse en la base de la isla de Shadow Moses en Alaska, donde el grupo de élite FOXHOUND se ha rebelado y amenaza con usar Metal Gear Rex, un tanque bípedo capaz de lanzar una cabeza nuclear a cualquier punto del planeta. En la historia aparte de Snake sobresalen otros personajes como Liquid Snake, su hermano gemelo, Meryl Silverburgh, la sobrina del Coronel, y Hal "Otacon" Emmerich, un gran científico creador de Metal Gear Rex.